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西布曲明的生物活性

发布时间:2018-10-13 19:10:03 编辑作者:活性小子

西布曲明图片

图片:西布曲明结构式

西布曲明是一种新型的 5-HT (serotonin) 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI)。Sibutramine 抑制电压门控 K+ 通道 KV4.3,IC50 为 17.3 μM。它的生物活性如下:

一、西布曲明生物活性
1)体外活性:
西布曲明是一种新型5-HT(血清素)和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。 西布曲明减少啮齿动物的食物摄入量,通过用5-HT或去甲肾上腺素拮抗剂预处理可部分或完全逆转这种作用,表明两种神经递质均参与西布曲明的食欲减退[1]。 西布曲明引起KV1.3和KV3.1电流的浓度依赖性阻断,IC50分别为3.7和32.7μM。 西布曲明以浓度依赖性方式降低KV1.3和KV3.1的稳态电流,IC50分别为3.7±0.7(n = 6)和32.7±5.0μM(n = 5)[2]。
2)体内活性
西布曲明(SIB)(5 mg / kg ip)阻断5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再摄取,也需要ARC pro-opiomelanocortin(POMC)神经元在男性和女性中实现其食欲效应。 雌性老鼠。 在年轻成年和中年男性和女性POMC-EGFP小鼠中,西布曲明(5 mg / kg)可抑制3小时黑暗循环食物摄入量[3]。 在正常Wistar大鼠中,3mg / kg西布曲明在给药的第一天产生显着(~30%)的食物摄入抑制。 与公布的数据一致,西布曲明对食物摄入的影响随着时间的推移而减少,尽管西布曲明治疗(213.3±5.7 g)的9天研究中累积食物摄入量显着(P <0.001)低于媒介物治疗( 260.2±3.0g)大鼠。 西布曲明还显着降低了整体体重增加(载体30±2 g,西布曲明14±3 g; P <0.001)[4]。

二、西布曲明生物活性的实验方法
1)激酶测定
将西布曲明溶解在浴液中,得到30mM储备溶液。使用Lipofectamine试剂将KV4.3,KV1.3和KV3.1 cDNA稳定转染到CHO细胞中。将CHO细胞维持在Iscove改良的Dulbecco培养基中,该培养基在37℃下在潮湿的5%CO2培养箱中补充有10%胎牛血清,0.1mM次黄嘌呤和0.01mM胸苷。将转染的细胞与含有0.3mg / mL遗传霉素(G-418)的新鲜Iscove改良的Dulbecco培养基交换,并使用简短的胰蛋白酶-EDTA处理以2至3天的间隔通过。在使用前1天,将细胞解离并接种在35mm培养皿中的玻璃盖玻片(直径12mm)上。对于电生理学实验,将带有附着细胞的盖玻片转移到记录室(RC-13)。在室温(22-24℃)下用常规外部溶液以0.5mL / min的速率对腔室进行超融合。 Origin 7.0软件程序用于分析。浓度 - 响应数据符合以下Hill方程式:y = 1 /(1 +([D] / IC50)n),其中IC50是产生50%嵌段所需的西布曲明浓度,[D]是西布曲明的浓度,和希尔系数。

2)动物实验
小鼠-将POMCfneo / fneo和野生型同窝仔畜和POMC-EGFP年轻成年小鼠和中年成年小鼠在实验前单独饲养1周,并在实验前1天接受腹膜内ip注射载体。然后在黑暗周期开始前45分钟用载体,氯卡色林(8mg / kg),D-芬氟拉明(3mg / kg)或西布曲明(5mg / kg)处理小鼠(在上午7:00点亮)。并在晚上7点关闭)食物被移除。在黑暗周期开始时,更换食物颗粒并测量3至4小时的食物摄入量。这些研究使用受试者内部实验设计进行,至少3天无治疗期。
大鼠-使用雄性Wistar和肥胖(fa / fa)Zucker大鼠(ZuckerfLIS / Alpkh)。使用Sprague-Dawley大鼠。每天两次(在06:00和16:00)给予NPY5RA-972(10mg / kg,n = 7)或载体(n = 6)两次(p.o.)。在开始给予18新利开始前3天,​​大鼠习惯于仅用载体处理和给药。每天测量食物摄入量和体重。接受西布曲明的阳性对照组(n = 7)包括在慢性研究中。西布曲明是一种市售的食欲抑制药物,主要通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取来起作用。西布曲明以每天3mg / kg(16:00 h)给药。西布曲明治疗的大鼠也接受一剂载体(在06:00 h)以维持所有组的程序的一致性。

参考文献:
[1]. Heal DJ, et al. Sibutramine: a novel anti-obesity drug. A review of the pharmacological evidence to differentiate it from d-amphetamine and d-fenfluramine. Int J Obes Relat Metab Disord. 1998 Aug;22 Suppl 1:S18-28; discussion S29.
[2]. Kim SE, et al. Open channel block of A-type, kv4.3, and delayed rectifier K+ channels, KV1.3 and KV3.1, bySibutramine. J Pharmacol Exp Ther. 2007 May;321(2):753-62.
[3]. Burke LK, et al. 5-HT obesity medication efficacy via POMC activation is maintained during aging. Endocrinology. 2014 Oct;155(10):3732-8.
[4]. Turnbull AV, et al. Selective antagonism of the NPY Y5 receptor does not have a major effect on feeding in rats. Diabetes. 2002 Aug;51(8):2441-9.

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